摘要：近期，打针制剂改动灭菌技能条件的补充请求较为多见。请求人多根据G食药监注[2008]7号文发布的化学药品打针制剂和多组分生化药打针制剂的根本技能请求，为满意无菌确保水平，对打针制剂进步了灭菌条件。因为前期研讨缺乏，常致使不一样意的景象出现。为了更好地进步研制和评价功率，这篇文章整理了关于改动灭菌技能的研讨思路和一些研讨中应重视的疑问。
要害字：打针制剂 改动灭菌技能 研讨思路 打针制剂是一类多见剂型，因为给药路径的特别性，对其的质量请求较高。打针制剂改动灭菌技能条件是改动出产技能中较有代表性的一类，此类改动也许对药品安全性、有效性和质量可控性发作较明显的影响，根据《已上市化学药品改动研讨的技能指导准则》的分类准则，属于III类改动，需进行全部的研讨和验证作业。
当时，打针制剂改动灭菌技能条件的补充请求较为多见。有些请求人仅重视了无菌确保水平是不是契合请求，却忽略了进步灭菌条件后，使制剂中各组分，包括质料、辅料，以及包装材料都处于更剧烈的温度条件下，由此对商品质量带来的影响。根据质量源于规划的理念，主张从以下思路进行研讨：
shou要重视商品的立题合理性，格外是某些前期上市，安全性忧虑较大、临床医治性和用药顺应性，以及剂型规范规划等方面不契合G食药监注[2008]7号文请求的种类，应对其立题合理性进行全部评价。在立题可行的前提下，要联系质料药的性质、处方中辅料及溶剂的性质、灭菌技能的特点，包装材料的特性等对商品进行详细的研讨和验证作业。质量比照研讨中，选用的质量规范应为当时认可的规范。
在此研讨思路下，咱们对此类改动的研讨重视点进行了细化整理，供研讨者参阅。需求阐明的是，这篇文章所触及的仅为选用终端灭菌的打针制剂，暂不触及选用无菌出产技能的种类。. / R: O/ s! S& k# d0 u7 @
1、原辅料及处方剖析
处方是药物的物质根底，也是进行研讨和评价的根底。改动灭菌技能时，shou要需求思考是不是需调整处方，即便处方不发作改动，研讨者仍需求对处方与灭菌技能改动的关联进行剖析，为改动研讨提供根底。- u; s) a) ]8 S$ L
1.1、质料药的性质8 X7 R. c2 I$ l0 v, u w
需求要点重视与灭菌技能改动有关的理化性质，如是不是易氧化、是不是易降解、pH值等。需求格外指出的是要充分思考一些质料药在溶液状态下和固体状态下安稳性的不一样。
关于某些需求过量投料的状况，如复方氨基酸，需求对过量投料的必要性以及详细的过量程度进行验证。
1.2、辅料的性质
在进步灭菌条件的状况下，不只要思考高温对药物的影响，还应该思考高温对辅料或许溶剂的影响。
如：抗氧剂在进步的灭菌条件下是不是安稳、是不是需求添加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是不是会发作相互作用等。某些制剂运用打针用油等作为溶剂，打针用油是不是可耐受进步的灭菌条件，质控请求是不是满意当时的技能请求。9 j: R9 P" q- n' r- h, t; ^3 i
1.3、处方合理性的剖析
需求要点重视处方中辅料种类和用量的合理性。关于不安稳药物，通常可在处方中运用抗氧剂，金属络合剂等辅料，并在出产中选用通氮气等技能以下降药物发作降解的也许性。
假如处方中运用了增溶剂、助溶剂、抗氧剂，金属络合剂等辅料，应对其种类和用量进行挑选，留意所用的上述辅料用量应在安全用量规模以内，并满意打针等级请求。在制剂的质量规范中应对抗氧剂等辅料的用量进行操控。2 E# Z( $ D8 [$ A+ v& n0 ?
2、灭菌技能的优选 F' v2 ] ?% O! p/ x0 T
有的请求人忽略了药物的理化性质，未经研讨和挑选，对多个不一样理化性质的商品选用一样的灭菌条件，这种研讨思路过于简略。打针制剂的灭菌准则是：既能杀灭微生物，以确保用药的安全性，又要防止药物降解，避免影响药效和安全性。温度高灭菌时刻长，简单将微生物杀灭，但不利于药物的安稳。因而在挑选灭菌办法时，必须统筹商品确保无菌、药物又保持安稳这两个方面。在处方剖析的根底上，进行详细的灭菌温度和时刻的优选。- F! O6 C0 v4 i' j5 v; G
2.1、调查目标的确认
在处方剖析的根底上，断定种类的性质，设定与种类要害性质有关的目标如溶液色彩和弄清度、有关物质（杂质谱改动状况、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等；别的假如选用了抗氧剂和/或打针用油等辅料或溶剂，还应添加可反映辅料或溶剂质量改动的目标。/ N) a8 F/ m% h, j5 n# T
2.2、灭菌技能条件的比照研讨
对几种可供挑选的灭菌条件进行优选，联系种类特性，以实际的研讨成果证明灭菌技能条件挑选的合理性。主张联系已上市商品的处方技能以及贮藏条件进行研讨，假如上市商品处方技能中选用了特别办法的状况，应重视在研品是不是需求选用抗氧剂或其他辅料，或许采取保护办法以满意商品质量请求。反之，若上市商品并未选用上述辅料或技能，而在研商品却需求选用，也应思考其必要性。#p#分页标题#e#
3、技能研讨与验证, h1 O( I) A8 t+ ]3 V1 d
联系改动状况，要点对改动所进行的研讨和验证作业进行评价：对要害步骤及其技能参数的断定根据以及合理性进行评价，重视处方技能改动前后出产规模、主要出产设备是不是发作改动。假如配液等技能未发作改动，仅改动灭菌技能，则需对灭菌技能进行验证。假如新技能改动了抗氧剂的用量，并添加了通氮等技能，还应对这些要害步骤以及技能参数进行研讨和验证。2 p1 V4 E! L! S
现在终端灭菌技能通常选用过度杀灭法或许残存概率法。可参阅SFDA于2008年1月10日发布的《关于发布化学药品打针制剂和多组分生化药打针制剂根本技能请求的通知》的请求，进行有关无菌验证作业。
关于选用残存概率灭菌法的商品应进行微生物污染水平测定、热散布和热穿透实验以及微生物应战实验等，在出产技能中需求对灭菌前药液中污染菌负荷状况进行监测和操控；关于选用过度杀灭灭菌法的商品，需求进行热散布和热穿透等有关实验。
热散布和热穿透实验报告通常需包括以下内容：探头散布状况；空载条件下**高温度和均匀温度、**低温度和均匀温度的**大动摇数据，冷点的位置和温度；满载条件下**高温度和均匀温度、**低温度和均匀温度的**大动摇数据，冷点和**低温度；热穿透实验的**大F0值、**小F0值、均匀F0值等。常规状况下，热散布实验可选用灭菌柜设备功能验证材料，小水针可不进行热穿透实验。
4、药品包装材料容器的调查
需求留意进步的灭菌条件是不是对药物与包装材料的相容性发作影响。即便药包材未发作改动，也需求重视新灭菌条件下，药品与药包材的相容性。
如偏碱性的药物选用低硼硅玻璃安瓿包装，也许发作脱片等景象，灭菌条件的改动也许会促进这种景象的发作；某些选用塑料包装的打针制剂，进步灭菌条件后，塑料包装也许无法耐受新的灭菌技能。因而，需求联系灭菌技能判断是不是需对药品与药包材的相容性做进一步调查。# C/ j6 k9 `; F c; n8 e& R1 f
5、质量研讨和质量规范
质量研讨是商品改动研讨的要点，研讨者需求进行全部系统的质量研讨，不能仅仅以契合质量规范请求为研讨的意图,还需求重视商品质量的比照剖析。
5.1、质量比照用参比制剂的挑选
参比制剂的挑选应**原研制剂；假如某些制剂上市较早，无法取得原研商品时，主张参阅有关技能指导准则，如化学药物杂质研讨技能指导准则，并联系改动前样品进行质量比照研讨。% {* G) x! `: ^# |& E3 `
5.2、质量规范
质量规范是改动后商品质量研讨和操控的根底。在进行质量比照研讨前，需求重视该种类在G内外药典的录入状况，并对该种类的注册规范、我G药典、G外干流药典进行对比，一起参照有关的技能指导准则，对现履行的质量规范是不是合理进行剖析，评价质量规范是不是契合当时技能请求。某些前期履行的注册规范相对较低，已经无法满意当时的技能请求，关于这种状况，应一起提出改动质量规范。
5.3、调查目标1 N! O0 w4 c: [5 F5 w4 F
可根据药物的性质，打针制剂的特性以及改动灭菌条件的详细状况，参阅契合当时技能请求的质量规范，挑选适当的项目作为调查目标。通常状况下，应对溶液色彩与弄清度、有关物质（杂质谱改动状况、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等要点项目进行调查。
5.4、质量比照研讨' r/ I$ g: z4 N, f: m. o
与参比制剂以已选择的调查目标进行全部的质量比照研讨，并对研讨的成果进行剖析。要点应对杂质进行比照研讨，shou要应思考到技能改动也许引进新的杂质，需在灭菌技能改动后，对办法的适用性进行验证；然后与参比制剂对杂质谱、各单个杂质含量，总杂质含量等进行比照剖析。详细研讨内容可以参阅杂质研讨技能指导准则、以及基地曾发布的杂质研讨的有关电子刊物。+ K% Q4 I+ L4 z: G% z6 k
6、安稳性调查
安稳性调查是调查制剂质量改动趋势的一种办法。是改动后商品有效期断定的根底。应以文字或许列表的方式与改动前样品安稳性状况进行对比，要重视实验方案规划的合理性，对要害项目如有关物质、含量等应列出详细检查数据。如在调查时期新增大于判定限的杂质，应进行相应研讨和剖析。假如出现特别的检查数据改动状况，也应进行剖析。$ {0 R* ]: }5 G! V, Z
小结! a4 ]5 [5 B H L
改动灭菌技能条件为打针制剂**多见的技能改动状况。打针制剂灭菌准则是既能杀灭微生物，以确保用药的安全性，又要防止药物降解，避免影响药效和安全性。温度高灭菌时刻长，简单将微生物杀灭，但不利于药物的安稳。因而需求联系原辅料的理化性质、包装材料的特性以及打针制剂无菌确保水平，对处方和技能进行深入研讨。别的，前期履行的打针制剂质量规范规范应随当时技能请求的进步而进步。#p#分页标题#e#
