过热水灭菌在制药用水系统中的应用

本文全面介绍了过热水灭菌的原理,从验证的角度系统分析了过热水灭菌的优势与可实现性,为制药用水系统的灭菌工艺提供了一个很好的选择。

制药用水在药品生产和生物技术领域应用广泛,纯化水与注射用水的质量直接影响着药品的生产质量。中国、欧盟和美国药典对制药用水的微生物限度有着严格的要求,其中纯化水的微生物限度为不超过100CFU/ml;高纯水和注射用水的微生物限度为不超过10CFU/100ml。2010版药品生产质量管理规范(GMP)要求:纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生。

制药用水储存与分配系统会不断滋生微生物,掌握纯化水和注射用水系统的细菌生长规律将有助于企业合理确认制药用水系统的消毒或灭菌周期。制药用水系统中微生物负荷发展的趋势可由“细菌生长曲线”(图1)间接反映,它是将少量的单细胞微生物纯种接种到一定容积的液体培养基后,在适宜的条件下培养,定时取样测定细胞数量绘制而成的一条曲线,该曲线以细胞增长数目的对数为纵坐标,以培养时间为横坐标。

过热水灭菌的原理

注射用水储存与分配系统的过热水灭菌程序主要分为4个阶段(如图2):

(a)注水阶段:在罐体内注入一定体积的注射用水,一般以30%~40%罐体液位为宜;

(b)加热阶段:启动循环系统,利用双板管式换热器将储存与分配系统中的注射用水从80℃加热到121℃;

(c)灭菌阶段:121℃温度下维持30min,并确保罐体温度、回水管网温度和呼吸器灭菌温度均需达到121℃才能开始计时;

(d)冷却阶段:开启冷却水控制程序,循环注射用水按预定速度降温至设定温度。

与纯蒸汽灭菌相比,过热水灭菌有如下优点:

采用工业蒸汽为热源,无需另外制备纯蒸汽;

灭菌过程中,无需考虑最低点冷凝水的排放问题,高压过热水循环流经整个系统,不会发生冷凝水排放不及时引起的灭菌死角;

采用注射用水系统已有的维持80℃高温循环用双板管式换热器进行系统升温,节省项目投资且操作非常方便;

当系统用点较多或冷用点采用全自动sub-loop设计时,过热水消毒优势更加明显;

过热水灭菌时,注射用水罐体内气相为高压饱和纯蒸汽,可有效实现注射用水储罐呼吸器的在线灭菌。

“气蚀现象”是过热水灭菌时经常发生的一种工程现象,其主要特征为泵腔内叶轮发生空转并发出巨大的“嗡嗡”声。“气蚀现象”的危害非常大,在气泡凝结破裂的同时,液体质点以很高的速度填充空穴,在此瞬间产生很强烈的水击作用,并以很高的冲击频率打击金属表面,冲击应力可达几百至几千个大气压,冲击频率可达每秒几万次,经过一段时期之后,金属就会产生疲劳,金属表面开始呈蜂窝状,随之应力更加集中,叶片出现裂缝和剥落。诱导轮可有效预防注射用水储存与分配系统发生“气蚀现象”,它是一种安装于泵轴前端类似螺旋桨的装置。

过热水灭菌的应用

高温对微生物有明显的致死作用,不同类型的微生物对高温的抵抗力不同,当环境温度超过微生物生长的最高温度范围时,微生物很容易死亡;超过的温度越多,或在高温条件下灭菌时间越长,微生物死亡的越快。

为保证纯化水和注射用水的质量始终符合药典的微生物限度要求,制药用水储存与分配系统需实现定期消毒或灭菌,以便有效降低整个系统的微生物荷载。世界卫生组织药品标准专家委员会第39次技术报告在《附录三 制药用水系统》中规定:为抑制微生物的增长,过热水与纯蒸汽可用于系统的周期性的消毒或灭菌。

过热水灭菌是一种典型的热力灭菌法,其原理是利用高温高压的过热水进行灭菌处理,可杀灭一切微生物,包括细菌繁殖体、真菌、原虫、藻类、病毒和抵抗力更强的细菌芽孢。与纯蒸汽灭菌一样,过热水灭菌可引起细胞膜的结构变化、酶钝化以及蛋白质凝固,从而使细胞发生死亡。

制药用水分配系统推荐采用专业的三维设计软件进行框架模块化设计并指导组装。模块化设计有可利于实现工厂性能测试(FAT)、节省占地面积、美观大方且便于操作,完全符合美国ASME BPE的设计理念。制药用水过热水灭菌的分配框架系统主要由如下元器件组成:带变频控制的输送泵、换热器及其加热/冷却调节装置、取样阀、隔膜阀、管道管件、温度传感器、压力传感器、电导率传感器、TOC在线监测仪器、备压阀及其配套的集成控制系统(含控制柜、I/O模块、触摸屏、有纸记录仪等),图3是笔者实践的一个典型的过热水灭菌分配框架系统。

小结

当前,现代工业大发展提出越来越苛刻的节能、环保、安全等要求,体现当代科学技术水平的制药用水产品进入一个全面发展的历史新时期。过热水灭菌法已成为制药行业非常成熟的热力灭菌法,随着我国新版GMP和新版药典的正式颁布,我国制药行业对制药用水系统设计、安装和水质质量等方面的要求更加严格,过热水灭菌法将在国内制药用水系统中得到更加广泛地推广和应用。

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